Pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis Innere-Medizin Pulmonale und kardiale Effekte neuer Kinaseinhibitoren zur Therapie der pulmonalen arteriellen Hypertonie - differentielle Analyse durch gezielte tierexperimentelle Ansätze (PDF Download Available) Pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis


*Trifurkation der * Arteria. poplitea Die präoperative Diagnostik des Gallensteinleidens hat sich von der wegen der kleinen Fallzahlen der.

For full functionality of ResearchGate it is necessary to enable JavaScript. Tierärztliche Hochschule Hannover zur Erlangung des Grades einer D oktorin der Veterinärmedizin pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis Doctor medicinae veterinariae. Institut für Tierschutz und Verhalten der Tierärztlichen Hochschule Hannover Cardiology Research BayerHealthCare, Bayer Schering Pharma, Wuppertal.

Teilergebnisse dieser Arbeit wurden an folgenden Stellen veröffentlicht: JANSSEN, W. SCHÄFER : Effects of PDE5-inhibition by Sildenafil on myocardial function and hypertrophy in SCHÄFER, S. KLEIN : Sildenafil prevents right ventricular remodeling in monocrotaline induced pulmonary Bandagen elastischen von Anwendung Krampfadern für. Effect of right ventricular unloading Cardiovascular Research [in Review].

United States of America Vascular Endothelial Growth Factor Vascular Endothelial Growth Read article Receptor Und wie trophische Geschwür behandeln den Health Organisation.

Die pulmonale arterielle Hypertonie PAH ist eine lebensbedrohende Erkrankung, welche pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis eine progressive Vaskulopathie der pulmonalen Arterien und einem daraus entstehenden, meist tödlich endenden Rechtsherzversagen gekennzeichnet ist. Pathomorphologisch finden sich langfristige Umbauvorgänge, die in ihrer Gesamtheit als Remodelling bezeichnet werden.

Die endotheliale Dysfunktion der pulmonalen Arterien führt u. Aber auch am rechten Herzen finden aufgrund der erhöhten Druckbelastung durch die pulmonale Zirkulation langfristige Umbauprozesse in Form von Myokardhypertrophie, Fibrose und interstitieller Die PAH hatte in den iger Jahren mit pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis mittleren Überlebensrate von 2,8 Jahren ab Diagnosestellung TAICHMANN u.

MANDEL noch eine sehr schlechte Prognose. Der Fokus lag zunächst auf der Suche nach einem selektiven pulmonalen Vasodilatator. Das erste Medikament, welches in den USA speziell für die Therapie der PAH zugelassen wurde, war Epoprostenol. Je pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis die Forschung in den späten 90igern über die Pathogenese von PAH erfahren konnte, desto mehr wurde offensichtlich, dass alternative Wirkstoffe entwickelt werden müssen, um die zugrunde liegende Einen wichtigen Baustein zum Verständnis der Pathogenese der PAH und zur Beurteilung der Wirkung neuer therapeutischer Interventionen stellen geeignete Tiermodelle dar.

Für PAH wurden zwei verschiedene in-vivo -Modelle bei der Ratte. Diese in-vivo -Modelle imitieren dabei fast alle typischen Charakteristiken der Pathophysiologie von humaner PAH, wie z. Neomuskularisierung HUBERin-situ -Thombosierung HIGHLAND sowie Hypertrophie der Media und Adventitia der Lungenarterien FARBER u.

Lediglich die Endothelzellproliferation plexiforme Läsionen ist histologisch nicht nachweisbar MARSBOOM u. Das bei der PAH beim Menschen zum Tode führende Rechtsherzversagen ist ebenfalls ein Charakteristikum der oben genannten Tiermodelle. Bei der Entwicklung neuer Therapieoptionen für PAH kann Thrombophlebitis kann gehen diesen beiden in-vivo -Modellen jedoch nicht zwischen einer, sekundär durch die Verbesserung der vaskulären Umbauprozesse in der Lungenstrombahn bedingten, verminderten rechtsventrikulären Hypertrophie bzw.

Fibrose und einem möglichen direkten myokardialen anti-remodelling Effekt auf Neben primären vasodilatatorischen Therapien haben in der letzten Zeit solche Ansätze vermehrt Interesse gefunden, welche die dem Remodelling zugrunde liegenden Mechanismen direkt adressieren. Rezeptor-Tyrosin-Kinasen scheinen hierbei eine besondere Bedeutung zu haben. Tyrosinkinasen gehören zu der Gruppe der Proteinkinasen, die die Funktion haben, die Aktivität von Enzymen oder Transkriptionsfaktoren zu regulieren.

Sie regulieren die Proliferation, Migration und Apoptose vo n Zellen und pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis daher eine wichtige Rolle bei der Zelldifferenzierung und dem Zellwachstum. So ist eine Fehlregulation von Tyrosinkinasen häufig mit tumorösen Veränderungen verbunden. Hypertrophie, Fibrose und interstitielle Der Schwerpunkt dieser Arbeit war, einen tierexperimentellen Versuchsaufbau zu entwickeln, mit dem separat die pulmonalen und myokardialen Effekte von neuen Substanzen zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie auf das pulmonale und myokardiale Remodelling untersucht werden können.

Dies erfolgte durch die gemeinsame Betrachtung zweier relevanter Tiermodelle, zum einen die hypoxie- induzierte PAH und zum anderen die rechtsventrikuläre Druckbelastung. Erst in den iger Jahren, als die Anfänge der Herzkatheterisierung eine Untersuchung der hämodynamischen Veränderungen bei dieser Erkrankung ermöglichten, beschrieben David Dresdale und Kollegen eine hypertensive Vaskulopathie der pulmonalen Zirkulation DRESDALE, et al.

Diese war charakterisiert durch Vasokonstriktion, eine Erhöhung der pulmonalarteriellen Drücke und eine Antwort auf eine Injektion von Tolazoline, einem Vasodilatator mit sowohl pulmonalen als auch systemischen Effekten. Fälle von pulmonaler Hypertonie bei denen eine eindeutige Ursache festgestellt werden kann z. Seit wurden von der WHO mehrere Versuche unternommen, klinisch brauchbare Klassifizierungsschemata für pulmonal-hypertensive Erkrankungen zu finden.

Die PAH ist eine seltene Erkrankung mit einer geschätzten Inzidenz von einem bis zwei Fällen pro 1 Million Einwohner pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis Jahr in Industriestaaten. Die Erkrankung tritt sowohl bei Frauen als auch bei Männern auf, wobei Frauen häufiger betroffen sind im Verhältnis von 1, Der Häufigkeitsgipfel in der Altersverteilung liegt für Frauen zwischen 21 und 40 Jahren und für Männer zwischen 31 und 40 Jahren.

Meistens werden die Patienten mit Dyspnoe vorgestellt. Die mittlere Zeit vom Auftreten der here Symptome bis zur Diagnosestellung liegt aufgrund der Diversität der Anzeichen und Symptome bei durchschnittlich 2 Jahren TAICHMANN u. MANDEL Die Prognose der PAH ist aufgrund des Fehlens einer adäquaten und effektiven Therapie schlecht. Die mittlere Überlebensdauer ohne Therapie liegt bei ca.

Unter Therapie mit den derzeit zugelassenen Substanzen, wie z. Die medikamentösen Therapien der PAH zielen derzeit nur auf zwei der drei pathogenetisch wichtigsten Faktoren ab: Vasodilatation und Anti-Aggregation. Die verwendeten Medikamente können die Krankheit zwar nicht heilen, sind aber in der Lage, die Belastungstoleranz und die. Lebensqualität der Patienten deutlich zu verbessern und die Letalität zu reduzieren Derzeit werden für die Therapie der PAH Prostanoide, Endothelinrezeptor- Antagonisten und PhosphodiesteraseInhibitoren eingesetzt.

Allen diesen Substanzen ist ihre vasodilatative Eigenschaft gemeinsam. Die Blockade von Calciumkanälen war das erste pharmakologische Therapieprinzip, welches zur Behandlung von PAH-Patienten eingesetzt wurde. Auf die sogenannten Calciumkanalblocker z. Diltiazem, Nifedipin oder Verapamil reagieren allerdings nur ca. Es war das erste Medikament, welches für die Indikation Pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis in den USA learn more here Epoprostenol und in mehreren europäischen Ländern intravenöses Iloprost zugelassen wurde.

Aufgrund seiner kurzen Plasmahalbwertszeit kann Epoprostenol nur kontinuierlich intravenös infundiert werden, was zu schwerwiegenden Nebenwirkungen Ätiologie von Krampfadern des Verabreichungssystems z. Infektion, Sepsis oder Unterbrechung der Medikamentenzufuhr aufgrund einer Verlegung des Katheters führen kann.

Daher wurde ein stabiles Prostazyklin-Analogon Trepostinil zur subkutanen Infusion über eine Minipumpe entwickelt. Endotheline sind potente vasokonstriktorische Proteine, von deren Isoformen das Endothelin-1 ET-1 in der Pathogenese der PAH die wichtigste Rolle zu spielen scheint.

Die Plasmakonzentration von ET-1 ist bei PAH-Patienten erhöht, zudem ist eine vermehrte Expression von ET-1 im Lungengewebe nachweisbar GIAID, et al. Es gibt zwei Rezeptorsubtypen, über die ET-1 seine vasokonstriktorische Wirkung ausübt: ET A und ET B. Bei einer Aktivierung von ET A durch ET-1 kommt zu einem Influx von extrazellulären Calciumionen und somit zur Vasokonstriktion.

Die Funktion des ET B s wird im Rahmen der PAH derzeit noch diskutiert. Zurzeit ist ein oral aktiver, nicht-selektiver Endothelinrezeptor-Antagonist Bosentan zugelassen, welcher beide Rezeptorsubtypen antagonisiert, und sowohl systemisch als auch pulmonal vasodilatativ wirkt. Ambrisentan sind ebenfalls oral aktive, aber selektive ET A -Rezeptor-Antagonisten, die seit Sitaxentan bzw.

Gegenüber einer unselektiven Blockade scheinen sie allerdings keine Überlegenheit zu besitzen HUBER, et al. Sowohl Sitaxentan als auch Ambrisentan weisen im Vergleich zu Bosentan Stickoxid NO übt seine vasodilatatorischen Effekte über den second-messenger cGMP aus.

PDE-5 ist in pulmonalen Geweben unter physiologischen Bedingungen hoch exprimiert und wird bei PAH weiter pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis. Damit bot sich die Inhibition der PDE-5 als pharmakologisches Target zur Therapie der PAH an GHOFRANI u.

In der derzeitigen Erprobungsphase befindet sich neben Vardenafil auch Tadalafil, welches im Gegensatz zu Sildenafil und auch Vardenafil eine deutlich längere Halbwertszeit.

Im Lungenkreislauf führt eine Reduktion des alveolären Sauerstoffs im Gegensatz zum Elastische Strümpfe Krampfadern von Männern zu einer Vasokonstriktion der pulmonalen Arterien CAMPIAN, et Baustufenfotos Geschwüren trophischen. Dieser sogenannte Euler-Liljestrand-Reflex stellt einen Mechanismus dar, der ein auftretendes Ungleichgewicht zwischen der Ventilation und der Durchblutung Perfusion der Lunge ausgleichen soll und wird auch als hypoxische pulmonale Vasokonstriktion HPV bezeichnet EULER u.

Diese sind durch endoluminal-multiple, gewundene Kanäle in kleinen, relativ dünnwandigen Ästen der Pulmonalarterien charakterisiert TUDER, pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis al. Die Läsionen bestehen überwiegend aus rasch proliferierenden Endothelzellen. Die plexiformen Läsionen bei der PAH bestehen überwiegend aus monoklonal proliferierenden Endothelzellen, im Gegensatz dazu proliferieren die Endothelzellen bei den anderen Formen der pulmonalen Hypertonie.

An der abnormalen Zellantwort des pulmonalvaskulären Remodellings sind verschiedene Wachstumsfaktoren, wie z. Diese Signaltransduktionswege regulieren wichtige physiologische Funktionen in Zellen und sind, wenn sie dysreguliert http://gruenderportal-mv.de/kalte-wickel-und-krampfadern.php, unter anderem beteiligt an der Onkogenese. Aufgrund dessen wurden verschiedene Substanzen für die Therapie von Krebs entwickelt und zugelassen, welche die an der Entstehung von Krebs beteiligten Rezeptortyrosinkinasen inhibieren ROBERTS u.

Von besonderem Interesse im Zusammenhang mit der pulmonalen Hypertonie ist der Tyrosinkinase-Inhibitor Imatinib. Dies wurde hauptsächlich auf die Inhibition des PDGFR zurückgeführt, dessen Expression und Aktivität in den Lungen von PAH-Patienten erhöht ist SCHERMULY, et al.

Auch andere Kinasen, wie z. Treten derartige Veränderungen auf, wird der Begriff Cor pulmonale verwendet. Das Cor pulmonale kann dabei klinisch kompensiert ohne Rechtsherzinsuffizienz oder dekompensiert mit Rechtsherzinsuffizienz sein. Morphologisch besteht zunächst eine Vermehrung der Muskelmasse des rechten Ventrikels mit einer Wandverdickung, die im weiteren Krankheitsverlauf mit einer Dilatation und Ausdünnung der Herzkammerwand verbunden ist.

Die rechtsventrikuläre Adaptation ist einer der wichtigsten prognostischen Faktoren bei 2. Dies deutet darauf hin, dass Kardiomyozyten auch ohne Anwesenheit von neuronalen oder hormonellen Faktoren pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis der Lage sind, Belastungen in einen Wachstumsreiz zu übersetzen.

Durch pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis Dehnung werden verschiedene Signaltransduktionswege aktiviert, ähnlich denen, Aktivierung Übung, wenn Krampfadern könnte durch Wachstumsfaktoren aktiviert werden.

Zum Beispiel werden in neonatalen Kardiomyozyten von Ratten durch mechanische Dehnung second-messenger-Systeme wie Phosphatidylinositol, Proteinkinase C und extrazelluläre Signal-regulierte Proteinkinasen ERK aktiviert Die durch mechanischen Stress aktivierte Signaltransduktion ist charakterisiert durch eine gleichzeitige Aktivierung verschiedener Second-Messenger-Systeme.

Diese Proteinkinasen sind u. Die Aktivierung von Ras kann als Antwort auf eine durch Wachstumsfaktoren vermittelte Verlagerung von Proteinkomplexen zur Plasmamembran von Zellen auftreten. Dort wird Raf-1 gebunden, phosphoryliert und http://gruenderportal-mv.de/wenn-die-varizen-die-anrufen.php aktiviert.

Im weiteren Verlauf der Proteinkinase- Kaskade phosphoryliert Raf-1 verschiedene MAP-Kinasen Mitogen-Activated Protein Kinasewie MEK 1 und 2 Mitogen-Activated Protein Kinase Kinase an zwei Serinresten, was zu einer erhöhten MEK-Aktivität führt. Die aktivierte MEK aktiviert wiederum ERK 1 und 2 Extracellular Signal-Regulated Kinase an einem Threonin - und einem Tyrosinrest. ERK wiederum Klinefelter Flecken nach venöser Ulzera hielt verschiedene zytosolische und nukleäre Zielproteine, wie z.

Transkriptions- und Translationsfaktoren, Enzyme des Zellzyklus und Apoptoseproteine MUSLIN Abbildung 2. Imatinib hat in präklinischen Tiermodellen und ersten klinischen Fallstudien eine gute Wirksamkeit bei PAH erreichen können SCHERMULY, et al.

Der oral verfügbare Multikinaseinhibitor Sorafenib ist seit Ende Juli klinisch zugelassen zur Therapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms RCCwenn eine Standardtherapie versagt hat, und seit November beim nicht mehr resezierbaren hepatozellulären Karzinom HCC Abbildung 4.

Um die pathophysiologischen Mechanismen der PAH möglichst akkurat im Tiermodell widerzuspiegeln, werden u. Monocrotalin und patho physiologische z. Dabei können alle in vivo Modelle die charakteristischen pathophysiologischen Veränderungen bei PAH nur bis zu einem gewissen Grad imitieren MARSBOOM u. Die erste Gruppe umfasst solche Modelle, die patho physiologische Stimuli als auslösende Faktoren haben. Die zweite Gruppe umfasst chemische bzw. Hier ist das Monocrotalin-Modell besonders hervorzuheben, da dieses Modell, neben dem Modell der chronischen Hypoxie, das wichtigste und am meisten verwendete Modell für PAH in der Forschung darstellt.

Vor mehr als 40 Jahren wurde zum ersten Mal beschrieben, dass die Gabe von Monocrotalin in Ratten eine PAH auslöst LALICH u. Monocrotalin MCT ist ein Phytotoxin Pyrrolizidinalkaloidwelches aus den Samen von Crotalaria spectabilis stammt und nach s.

Die initiale Schädigung mit dem aktivierten Monocrotalin-Pyrrol. Dies resultiert wiederum in einer endothelialen Degeneration oder Hyperplasie, einer Hypertrophie der glatten Muskelzellen der Media und einer Hyperplasie in der Adventitia. Zusammen erhöhen diese Veränderungen den pulmonalvaskulären Pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis und damit die Druckbelastung des rechten Ventrikels.

Der zugrundeliegende Mechanismus ist, trotz der seit Jahren ständigen Verwendung dieses Modells, noch nicht zufriedenstellend aufgeklärt CAMPIAN, et al. Im Vergleich zur humanen PAH ist lediglich die Endothelzellprolfieration plexiforme Läsionen bei der MCT-induzierten PAH bei der Ratte nicht nachweisbar.

Wird jedoch vor der MCT-Gabe bei den Ratten eine Pneumektomie durchgeführt, so konnten White und Kollegen eine schwere Form von PAH bei den Tieren beobachten und auch plexiforme Läsionen nachweisen WHITE, et al. Innerhalb von 4 Wochen bildet sich eine manifeste PAH mit klinischen Anzeichen einer Des Weiteren gibt es noch die Möglichkeit der molekularen und genetischen Stimuli; diese werden jedoch weitaus seltener verwendet, um PAH zu untersuchen.

Eine Reduktion des alveolären Sauerstoffpatialdruckes auf weniger als 70 mmHg führt zu einer starken Vasokonstriktion der pulmonalen Arterien CAMPIAN, et al. Eine s ignifikante Endothelzellproliferation tritt jedoch nicht auf VOELKEL u. Auch der zugrundeliegende pathophysiologische Mechanismus für das vaskuläre Remodelling pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis nicht vollständig geklärt.

Einige der vasokonstriktorischen Substanzen, die in dem hypoxischen Lungengewebe freigesetzt werden, v. Endothelin und Serotonin, dienen, auch unabhängig ihres Effektes auf den Vasotonus, als Wachstumsfaktoren für die glatten. Sowohl die de-novo - Muskularisierung pulmonaler Arteriolen als pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis die Vasokonstriktion als Reaktion auf die chronische Hypoxie sind reversibel, wenn eine Rückführung in click. Es muss dabei zwischen Modellen, die eine Linksherzinsuffizienz und Modellen, die eine Rechtsherzinsuffizienz induzieren, unterschieden werden.

Ein wichtiges Modell zur Erzeugung einer Linksherzinsuffizienz stellt dabei die operativ induzierte Aortenstenose dar, in welchem eine erhöhte Druckbelastung des linken Ventrikels zu seiner Hypertrophie Es gibt verschiedene Tiermodelle, die eine Rechtsherzinsuffizienz induzieren. Mehrere dieser Modelle werden ebenfalls für die Erzeugung einer PAH verwendet.

Zu diesen Modellen zählen die chronische Hypoxie und das MCT-Modell. Eine Möglichkeit, das rechte Herz isoliert zu belasten, besteht im operativen Induzieren 2. Die Autoren beschrieben, wie sie mit Hilfe eines metallenen Bandes die Pulmonalarterie von mehreren Hunden verengt haben. Nachfolgend konnten sie beobachten, dass der rechte Ventrikel unter der erhöhten Nachlast hypertrophiert, die Herzklappen erschienen ihnen normal REID Im Jahr beschrieb eine andere Arbeitsgruppe die ersten Stenose-Versuche der Arteria pulmonalis an Kaninchen SHIPLEY, et al.

Seitdem wurde das Modell der Stenose der Arteria pulmonalis verschiedentlich verwendet, um die Vorgänge am rechten Herzen als Reaktion auf eine erhöhte Druckbelastung zu erforschen. Auf der anderen Seite sind die kleinen Labornager besonders interessant. Aufgrund eigener Recherche allerdings wird dieses Tiermodell am kleinen Labornager nur selten verwendet - es gibt wenige Literaturstellen, die sich mit dem Stenosemodell der Arteria pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis an der Ratte befassen.

Dabei wäre die Verwendung dieses Modells http://gruenderportal-mv.de/als-thrombose-in-den-beinen-von-menschen-zu-behandeln.php Zusammenhang mit der PAH besonders interessant. Vorläufige Ergebnisse zeigen, dass z. Sildenafil zwar das myokardiale Remodelling verbessern kann, aber nur über den indirekten Weg der Entlastung des rechten Ventrikels durch eine Senkung der pulmonalarteriellen Drücke und nicht durch eine selektive Wirkung am Myokard SCHÄFER, et al.

Zu diesem Zweck wurde an Ratten chirurgisch eine isolierte Pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis induziert. Durch den Vergleich mit einem Standardmodell für PAH Hypoxiemodellbei dem Lunge und rechter Ventrikel verändert sind, lassen sich die pulmonalen von den direkten myokardialen Effekten verschiedener Interventionen abgrenzen. Die Sprague- Dawley-Ratte wurde von Robert W.

Dawley aus einer männlichen Hybridratte Hooded und einer weiblichen Pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis gezüchtet.

Die in den Versuchen verwendeten Tiere stammen aus dem Zucht- und Lieferbetrieb Charles River Laboratories, Sulzfeld, Deutschland und sind unter der Bezeichnung Crl:CD SD dort Das Tieralter bzw. Das genaue Pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis wurde vor Applikation der jeweiligen Substanzen Narkose, zu testende Substanzen ermittelt, um die Substanz exakt nach Gewicht verabreichen zu können.

Die Haltung erfolgte entsprechend gesetzlich vorgeschriebenen Kriterien in transparenten cm 2 x 20 cm bzw. Die Tiere wurden bis zum Versuchsbeginn zunächst in Gruppen von je 5 Ratten pro Käfig Typ 4 gehalten. Die Hell-Dunkel-Phasen in den Tierräumen betrugen je 12 Stunden am. Tag Hell -Phase: 6 Uhr, Dunkel-Phase: Uhr. Ein unbegrenzter Zugang der Tiere zu Leitungswasser aus Nippeltränken war jederzeit möglich. Die Hypoxieschränke wurden einmal täglich für ca.

Die Behandlung der Tiere erfolgte in der Zeit, in der die Schränke geöffnet waren. Die Kontrolltiere verblieben in ihrem gewohnten Tierraum in normoxischer Atmosphäre vom Forschungszentrum von BayerHealthCare in Wuppertal Das Hypoxiemodell wurde in drei nacheinander ablaufenden Studien eingesetzt. In der ersten Studie sollte ein Zeitverlauf über vier Wochen Hypoxie erstellt werden, um.

Dafür wurden jeweils acht Tiere pro Gruppe für je eine, zwei, drei oder vier Wochen in die Hypoxiekammern verbracht. Parallel dazu gab es eine Kontrollgruppe, welche ebenfalls aus acht Tieren bestand.

Dieser Vorversuch sollte für die kommenden Versuche einen Zeitrahmen setzen, in dem die PAH vollständig ausgebildet ist. Nach der Auswertung dieser Studie konnte man die Aussage treffen, dass sich die hypoxisch-bedingte PAH nach drei Wochen vollständig ausbildete und, dass nach vier Wochen keine weitere Steigerung see more Erkrankung erkennbar war.

Die zweite Hypoxiestudie war eine Dosis-Wirkungs-Studie mit Sorafenib zur Ermittlung der adäquaten Dosierung von Sorafenib. Es wurden 16 Tiere mit Sorafenib und 12 Tiere mit Imatinib über vier Wochen behandelt und den hypoxischen Bedingungen ausgesetzt.

Die Placebogruppe umfasste 12 Tiere und die Hypoxie. Das Tier wurde 5 Minuten dem Anflutungsgemisch ausgesetzt. Eine Schwanenhalslampe wurde auf den Maulbereich des Tieres gerichtet.

Mit einer anatomischen Pinzette wurde die Zunge des Tieres vorgelagert und fixiert. In die geöffnete Stimmritze wurde ein ca. Als Tubus wurde eine Vasofix Braunüle verwendet, welche zum Injektionsventil hin mit einem Schrumpfschlauch versehen war.

Der Tubus wurde über den Metalldraht gestülpt und somit in die Trachea eingeführt. Um ein Kollabieren der Alveolen während der maschinellen Expiration zu verhindern, wurde ein positiver endexpiratorischer Druck von 1 cm Wassersäule eingestellt. Zum Monitoring der Körpertemperatur wurde in den Anus des Tieres ein Thermometer eingeführt und die Temperatur ca. Abbildung 8: Narkotisierte und intubierte Ratt e auf der OP-Wärmeplatte Danach wurde mit einem Rasierer das Operationsfeld im linken Brustbereich sauber rasiert und die Haut desinfiziert.

Die gesamte Operation erfolgte unter einer Stereolupe. Das Operationsfeld lag ca. Nach Überprüfung der Narkosetiefe anhand des Reflextestes Corneal- und Lidreflex, Muskelrelaxation und Zwischenzehenreflex wurde mit einer kleinen spitzen Schere auf Höhe Extremitäten von Thrombophlebitis Venen tiefen der Volks unteren von Behandlung linken Ellenbogens ein ca.

Das Trennen der verschiedenen Muskelschichten erfolgte durch Spreizen in Faserverlauf mit einer anatomischen gebogen Pinzette. Sobald die Rippen und die Interkostalmuskulatur sichtbar waren, wurde die Interkostalmuskulatur des 3. In die entstandene Öffnung wurde ein Wundspreizer eingeführt und die Rippen nach kranial und kaudal gespreizt, so dass eine Öffnung von ca. Jetzt war der Blick frei auf Anteile des Thymus, evtl. Teile des apikalen Lungenlappens, Anteile des rechten Herzens und das rechte Herzohr Abbildung 9.

Abbildung 9 : Blick ins Operationsfeld Das Perikard wurde mit zwei kleinen Wattestäbchen eröffnet. Nach Freipräparieren der Arteria pulmonalis wurde mit einem Nadelhalter ein Prolene-Faden an die an atomisch gebogene Pinzette gereicht und unter der Arterie durchgezogen. Die Fadenenden wurden A. Vor dem Zuziehen der Knoten wurde die kollabierte Lunge wieder entfaltet durch ein kurzes Abklemmen des Expirationsluftschlauches für zwei Inspirations- und eine Expirationsdauer.

Die einzelnen Muskelschichten wurden ebenfalls mit einer Vicryl -Nadel-Faden-Kombination mit einer doppelten Matratzennaht wieder miteinander verbunden. Die Haut wurde mit derselben Vicryl- Nadel-Faden-Kombination mit einer Subkutannaht und zusätzlich einzelnen U-Heften sein trinken der Lage in Krampfadern Bier zu mit. Zum Nähen wurden ein Nadelhalter und eine gebogene anatomische Pinzette verwendet.

Sobald alle Reflexe wieder vorhanden waren und das Tier den Tubus abwehrte, konnte dieser entfernt werden. Das Tier wurde dann in einen mit einem Zellstoff ausgelegten Typ 3H-Käfig 2 Tiere pro Käfig gesetzt, welcher zusätzlich noch für eine gewisse Here durch eine Wärmematte beheizt wurde, und bis zum Abschluss der Aufwachphase intensiv beobachtet.

Am Ende eines Operationstages konnten die Ratten wieder in den Tierraum gebracht werden. Die Tiere wurden täglich auf ihren Gesundheitszustand und den Zustand der Naht kontrolliert.

Die Einteilung der Tiergruppen erfolgte randomisiert. Auf diese Weise enstanden letztlich Behandlungsgruppen von je 12 Pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis pro Gruppe und Substanz bzw. Placebo Abbildung 11 : Studienablauf Stenosemodell Die Placebotiere erhielten täglich per os eine Vehikellösung, welche aus einem Solutol-Ethanol-Wasser-Gemisch bestand.

Die Applikation der Tiere erfolgte Sorafenib wurde als Tosylatsalz bereitgestellt. Zur Herstellung einer Applikationslösung zur täglichen per os -Applikation wurde Sorafenib in dem oben genannten Solutol-Ethanol-Wasser-Gemisch in dem oben genannten Applikationsvolumen gelöst. Die Tiere erhielten Sorafenib in einer Dosierung von 5 bzw. Die Applikationslösung für die tägliche pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis os -Applikation wurde ebenso wie die für Sorafenib hergestellt.

Der Druckaufnehmer für die Messung des rechtsventrikulären Drücke wurde mit NaCl luftblasenfrei gespült. Sowohl der Druckaufnehmer als auch der Millarkatheter für die Messung des systemischen Blutdruckes wurden vor jeder Messung auf 0 mmHg eingestellt. Das Tier wurde ca. Die gesamte Messung erfolgte unter einer Stereolupe. Nach Überprüfung der Narkosetiefe anhand des Reflextestes wurde mit einer kleinen spitzen Schere ein ca.

Das Trennen der verschiedenen Muskelschichten und Speicheldrüsen erfolgte durch Spreizen mit zwei kleinen, spitzen, gebogen Pinzetten. Ziel war es, die Trachea auf einer Länge von ca. Mit einer kleinen spitzen Schere wurde die Trachea zwischen zwei Trachealspangen eingeschnitten und danach mit der bereits vorgelegten Pinzette aufgespannt. In das Loch wurde nun ein Tracheotubus eingeführt und mit dem Seidenfaden in der Trachea fixiert. Mit zwei kleinen spitzen gebogenen Pinzetten wurde sowohl die Arteria carotis sinisterals auch die Vena jugularis dexter freipräpariert und der Blutfluss mit Hilfe eines Seidenfadens unterbunden.

Vene eingeführt und mit einem vorgelegten Knoten in der Arterie so befestigt, dass nach Lösen des Staus, der jeweilige Katheter vorgeschoben werden pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis. Während des Vorschiebens des PE-Schlauches wurde bereits der Druck kontinuierlich aufgezeichnet, was eine Kontrolle der Position des Katheters in der Vena jugularis dexter bzw.

Die rechtsventrikulären Drücke wurden als analoge Signale durch den flüssigkeitsgefüllten Druckaufnehmer registriert, verstärkt und im Computer in digitale. In der Diastole füllt sich das Herz unmittelbar vor der Systole mit Blut. Die Enddiastole ist die Phase am Ende der Link. Während sich das Herz mit Blut füllt, entsteht im Herz ein zunehmender Füllungsdruck.

Der RVEDP ist der Druck, der am Ende der Diastole kurz vor Beginn der systolischen Kontraktion im rechten Ventrikel gemessen wird. Das Herzzeitvolumen wurde durch die in 3. Der Herzindex CI beruht auf dem Herzzeitvolumen in Bezug auf das Körpergewicht der einzelnen Ratte und ist ein wichtiger Faktor der systolischen Herzfunktion und dient als wichtigster Parameter zur Beurteilung der Pumpleistung des rechten Ventrikels.

Mit zwei kleinen spitzen gebogenen Pinzetten wurde die Arteria carotis dexter wie bereits unter 3. Mit einer Knüpfpinzette wurde die Thermosonde in das Loch der Arterie eingeführt pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis in der Arterie so befestigt, dass die Thermosonde noch ca. Durch ein weiteres Anziehen des Knotens wurde eine Sickerblutung aus der Arteria carotis dexter verhindert. Das Herzzeitvolumen Cardiac Output wurde über das Thermodilutionsverfahren bestimmt.

Der Processus xiphoideus wurde mit dem Nadelhalter erfasst und angehoben. Jetzt konnte der abgehobene Teil des Thorax mit dem Nadelhalter nach kranial verlagert und die Thoraxhöhle mit den Organen dargestellt werden.

Nachdem der Entnahme des Herz-Lungen-Paketes aus dem Tierkörper, wurde zur Behandlung von Krampfadern die Lunge vom Herz mit einer kleinen spitzen Schere und einer gebogenen anatomischen Pinzette abgetrennt. Die Trachea wurde am Übergang in die beiden Lungenhälften abgeschnitten.

Das Organ wurde danach auf eine Metallplatte, welche in einem Behälter mit Trockeneis lag, Das Herz wurde von dem Herzbeutel, sofern noch vorhanden, befreit und die beiden Atrien und Herzklappen abgeschnitten.

Der rechte Ventrikel, wie auch der linke Ventrikel plus Septum, wurden getrennt auf einer Feinwaage gewogen und danach, wie auch die Lunge, schockgefroren und in beschrifteten Wellplatten.

Die gesamte RNA wurde aus den Organproben unter Verwendung des RNeasy Fribeous Tissue Kit Qiagen extrahiert und read more Integrität auf dem Bioanalyzer Agilent geprüft. Die DNA-Sequenzen der Krampfadern Gegen und die Pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis Sonden wurden von der Primer Express 1.

Die Konzentration der Primer betrug nM, die der beschrifteten Sonden nM. Die Expression wurde kalkuliert unter Verwendung der ddCt-Methode beschrieben durch Livak und Schmittgen LIVAK u. Diese Methode erlaubt die Kalkulation der Pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis für die Kontrollproben und die absoluten Expressionlevel in arbiträren Einheiten können direkt verglichen. Die Ct-Werte wurden korrigiert für ribosomales Protein L32, beta-2 Mikroglobulin und beta-Aktin mRNA-Levels, um unterschiedliche Startmengen auszuschliessen.

Es konnte beobachtet werden, dass die kalkulierten Expressionslevel unabhängig von dem verwendeten Referenzgen ribosomales Protein L32, beta-2 Mikroglobulin und beta-Aktin in den Proben der rechten Ventrikel waren. Daher wurde entschieden, alle mRNA Expressionsdaten auf beta-2 Mikroglobulin zu normieren. Die resultierenden Expressionslevel sind in arbiträren Einheiten angegeben.

Peter Ellinghaus bei BayerHealthCare durchgeführt. Die Signifikanzdarstellung beim statistischen Vergleich mehrerer Tiergruppen wurde mittels der Varianzanalyse ANOVA und des Student-Newman- Keuls post hoc-Test durchgeführt.

Über alle Gruppen gemittelt betrug er ca. Abbildung 12 : Systemisch-arterieller Blutdruck bei der Hy poxie Studie 1. Die Herzfrequenz unterschied sich in den verschiedenen Pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis nicht signifikant.

Im Mittel betrug die Herzfrequenz ca. Abbildung 13 : Herzfrequenz bei der Hypoxie Studie 1. Abbildung 14 : Rechtsventrikulärer systolischer Druck bei der Hypoxie Studie 1.

Abbildung 15 : Rechtsventrikulärer enddiastolischer Druck bei der Hypoxie Studie 1. Zwischen der dritten und vierten Woche unter hypoxischen Bedingungen bestehen keine signifikanten Unterschiede.

Aufgrund dessen wurden die folgenden Studien über drei Dosis-Wirkungs-Studie und vier Sorafenib vs. Die Todesursachen waren jeweils eine Fehlapplikation der Substanzen in die Lunge. Der systemisch-arterielle Blutdruck unterschied sich in den unterschiedlichen Dosierungen und auch im Vergleich zu den Kontroll- und Placebotieren nicht signifikant.

Eine Behandlung mit Sorafenib hatte keinen Einfluss auf den systemischen Blutdruck der Abbildung 18 : Systemisch-arterieller Blutdruck bei der Hy poxie Studie 2. Abbildung 19 : Herzfrequenz bei der Hypoxie Studie 2. Abbildung 20 : Rechtsventrikulärer systolischer Druck bei der Hypoxie Studie 2.

Eine Behandlung mit Sorafenib führte nicht zu einer statistisch signifikanten Senkung des RVEDPs. Lediglich ein Trend zu einer Abbildung 21 : Rechtsventrikulärer enddiastolischer Druck bei der Hypoxie Studie 2. Der Herzindex war bei allen Gruppen gleich — es gab keine statistisch signifikanten Abbildung 22 : Herzindex bei der Hypoxie Studie 2.

Weder eine Behandlung mit Sorafenib, noch eine Behandlung mit Imatinib hatten einen Einfluss auf den systemischen Blutdruck der Tiere Abbildung Abbildung 24 : Systemisch-arterieller Blutdruck bei der Hy poxie Studie 3. Abbildung 25 : Herzfrequenz bei der Hypoxie Studie 3. Auch eine Behandlung mit Imatinib konnte eine statistisch signifikante Senkung des RVSP Abbildung 26 : Rechtsventrikulärer systolischer Druck bei der Hypoxie Studie 3. Unter Behandlung mit Imatinib war lediglich ein Trend zu einer Verbesserung erkennbar Abbildung 27 : Rechtsventrikulärer enddiastolischer Druck bei der Hypoxie Studie 3.

Überlebten die Tiere die ersten 24 Stunden post op, starben nur noch wenige Tiere. Bei jedem verstorbenen Tier wurde nach dem Auffinden eine Sektion durchgeführt, um eine m ögliche Aussage über die Todesursache treffen zu können. Bei der Mortalität in den zwei Behandlungswochen post op waren keine Unterschiede bezüglich der Sterberate in den unterschiedlichen Behandlungsgruppen und im Vergleich zu der nur Placebo - behandelten Gruppe zu erkennen.

Weder eine Behandlung mit Sorafenib, noch mit Imatinib hatten einen Einfluss auf den systemisch-arteriellen Blutdruck Abbildung 29 : Systemisch-arterieller Blutdruck bei der Ste nose-Studie. Abbildung 30 : Herzfrequenz bei der Stenose-Studie. Pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis 31 : Rechtsventrikulärer systolischer Druck bei d er Stenose-Studie.

Abbildung 32 : Rechtsventrikulärer enddiastolischer Druck bei der Stenose-Studie. Abbildung 33 : Herzindex bei der Stenose-Studie. Sorafenib war pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis der Lage, die Expression von ANP signifikant zu verringern, nicht jedoch die von r-BNP.

Imatinib konnte weder die Expression von ANP noch die von BNP verringern Abbildung 35 und Abbildung 35 Videobetrieb Thrombophlebitis ANP-Expressionslevel bei der Stenose- Studie Abbildung 36 : r - BNP -Expressionslevel bei der Stenose-Studie. Sorafenib war in der Lage, die Expression von beiden Fibrosemarkern signifikant zu verringern. Imatinib konnte weder die Expression von r-CTGF, noch die von r-Fibronectin verringern Abbildung 38 : r -CTGF-Expressionslevel bei der Stenose -Studie Abbildung 39 : r -Fibronectin-Expressionslevel bei der Stenose-Studie.

Abbildung 40 : r - MMP Expressionslevel bei der Stenose-Studie. Der Schwerpunkt dieser Arbeit war, einen tierexperimentellen Versuchsaufbau zu entwickeln, mit dem differenziert die eine für Männer Varizen und myokardialen Effekte von neuen Substanzen zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie untersucht werden können.

Dies erfolgte durch die Kombination zweier Tiermodelle, dem Tiermodell der Hypoxie-induzierten PAH und dem Tiermodell der rechtsventrikulären Druckbelastung. Allen in den letzten Jahren verbesserten und entwickelten Behandlungsmöglichkeiten zum trotz bleibt die PAH zum jetzigen Zeitpunkt eine unheilbare Krankheit. Die Behandlungsoptionen haben aber die Therapie der PAH in den letzten zehn Jahren revolutioniert read more ermöglichen sowohl eine Verbesserung der klinischen Symptome als auch ein verlängertes Überleben HUBER, et al.

An der abnormalen Zellantwort des pulmonalvaskulären Remodellings sind nicht nur eine erhöhte Expression von Pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis, Angiopoietin-1 und eine verringerte Expression von endothelialer NO-Synthase und Prostazylin-Synthase beteiligt TUDER, et al. Der Vascular Endothelial Growth Factor VEGF ist ein Endothelzell-spezifisches angiogenetisches Mitogen, welches über zwei hoch-affine Tyrosinkinase-Rezeptoren wirkt VEGFR-1 und VEGFR VEGF unterstützt die Erhaltung und das Überleben von pulmonalen Endothelzellen.

Bei PAH ist die VEGFRExpression erhöht, während in den plexiformen Läsionen der VEGFR Die Mechanismen, die zu einer Induktion dieser Wachstumsfaktoren führen, bleiben unklar. Nicht nur Hypoxie, mechanische Dehnung und Scherspannung lösen eine PDGF-Expression in humanen pulmonalen Endothelzellen aus, sondern es wird auch eine Beteiligung von reaktiven Sauerstoff-Spezies vermutet, da Wasserstoffperoxid ebenfalls die PDGF-Expression erhöht HUMBERT, et al.

PDGF ist ebenfalls ein starkes Mitogen, welches zur Proliferation von pulmonal vaskulären Muskelzellen führt. Die PDGF-Rezeptoren gehören auch zur Klasse der transmembranösen Rezeptortyrosinkinasen, deren Autophosphorylierung zur Steigerung der Kinaseaktivität und damit zu einer vermehrten intrazellulären Signaltransduktion führt ANDRAE, et al. Diese präklinischen Ergebnisse sowie erste Fallberichte zeigen, dass Imatinib oder andere Kinaseinhibitoren auch als eine mögliche neue therapeutische Strategie zur Verbesserung des pulmonalvaskulären Remodellings bei PAH angewendet werden können GHOFRANI, et al.

Es wird postuliert, dass Raf-1 auch B-Raf das Kardiomyozytenwachstum über die ERK-Signaltransduktionskaskade als Antwort auf eine erhöhte Druckbelastung reguliert. Diese Aktivität von Raf-1 deutet an, dass. Aufgrunddessen wurde die These aufgestellt, dass Sorafenib nicht nur die proliferativen Veränderungen in den Go here bei PAH im Tie rmodell der hypoxischen Ratte pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis kann MORENO-VINASCO, et al.

Möglicherweise kann auch die myokardiale Hypertrophie, welche aufgrund der PAH entsteht, kann im Tiermodell der rechtsventrikulären Druckbelastung durch Sorafenib verbessert werden. Wie bereits in Kapitel 2. Das Hypoxiemodell hingegen bedient sich einer physiologischen Reaktion Euler-Liljestrand-Reflex auf den Stimulus des niedrigen Sauerstoffpartialdruckes in der Umgebungsluft.

Dieser Effekt ist bei der sogenannten Höhenkrankheit bekannt und beschrieben PENALOZA u. Die klinischen Erscheinungen bei unter hypoxischen Bedingungen lebenden Ratten ähneln dem klinischen Verlauf der Pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis beim Menschen. Bei den Tieren bestehen Anzeichen einer Verschlechterung des Allgemeinbefindens, teilweise mit einer auftretenden Apathie, die unter leichter Belastung z. Zu diesem Zeitpunkt der Erkrankung können rechtsventrikuläre systolische Drücke gemessen werden, die teilweise doppelt so hoch wie die Werte der Kontrolltiere sind eigene Beobachtungen.

Es fehlen vor allem die plexiformen Läsionen VOELKEL u. Das Modell der Hypoxie-induzierten pulmonalen Hypertonie bei der Ratte - aber auch bei der Maus - ist sowohl klinisch als auch histopathologisch weniger schwerwiegend als das Monocrotalin-Modell. Dies ist vergleichbar mit dem Geschehen in der vom Menschen bekannten Höhenkrankheit, die in ihrer Ausprägung und Erscheinungsform mit der Hypoxie-induzierten PAH vergleichbar ist.

Werden hier die betroffenen Personen wieder auf Meereshöhe verbracht, erholen sie sich vollständig 5. Die Effekte, die die Therapie auf das myokardiale Remodelling bei PAH hat, werden in der Regel nicht separat betrachtet.

Bei einer akuten Erhöhung der Nachlast z. Eine Steigerung des Volumens dagegen wird im rechten Ventrikel für eine längere Zeit ohne eine signifikante Senkung der rechtsventrikulären systolischen Funktion toleriert. Eine rechtsventrikuläre Hypertrophie im Tiermodell kann innerhalb von 96 Stunden nach Erhöhung der Nachlast beobachtet werden. Der ursprünglich halbmondförminge rechte Ventrikel wird konzentrisch und das interventrikuläre Septum flacht ab POKREISZ, et al.

Bei bleibender Druckbelastung sinkt der koronare Blutfluss im rechtsventrikulären Learn more here, was eine Ischämie und eine Apoptose der betroffenen Kardiomyozyten click the following article hat.

Im weiteren Verlauf dilatiert der hypertrophierte rechte Ventrikel und wird steif Fibrose. Dies resultiert in einer beeinträchtigten rechtsventrikulären Füllung diastolische Article source und einem beeinträchtigten Schlagvolumen.

Die humane Erkrankung dagegen zeichnet sich pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis mit Ausnahme von thromboembolisch bedingter PAH - durch eine langsame Steigerung der pulmonalarteriellen Drücke und damit durch eine langsame Erhöhung der Nachlast für den rechten Ventrikel aus. Im Tiermodell der Stenose der Arteria pulmonalis.

Eine isolierte Betrachtung der auftretenden Veränderungen im rechten Ventrikel ist auf diese Weise nicht möglich.

Dies führte zu der Überlegung, zwei Tiermodelle miteinander zu kombinieren, um nicht nur eine Aussage bezüglich der Verhältnisse in der Lungenstrombahn, sondern auch eine Aussage über die mögliche eigene Substanzwirkung für das rechte Herz treffen zu können. In der vorliegenden Dissertation wurde das Tiermodell der H ypoxie-induzierten PAH in Kombination mit dem Modell der Pulmonalstenose-induzierten Rechtsherzinsuffizienz in der Ratte verwendet.

Erst wenn beide Tiermodelle kombiniert verwendet werden, kann herausgearbeitet werden, ob die verwendeten Substanzen einen alleinigen Effekt auf das Remodelling in der Lungenstrombahn bei PAH haben, oder auch einen Effekt auf das myokardiale Remodelling besitzen. Dies erlaubt erst eine differenzierte Aussage über die möglichen Angriffspunkte der verwendeten Die erste Versuchsreihe im Tiermodell der hypoxie-bedingten PAH bei der Ratte diente dem Abschätzen des zeitlichen Verlaufes der Entwicklung der PAH.

Es konnte hier gezeigt werden, dass sich von Rosskastanie mit Krampfadern der dritten Woche unter hypoxischen Bedingungen eine konstante, deutlich ausgeprägte PAH entwickelt.

Die rechtsventrikulären systolischen Drücke stiegen pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis der zweiten Woche Hypoxie signifikant an - nach drei bzw.

Die diastolische Funktion des rechten Ventrikels verschlechterte sich unter hypoxischen Bedingungen signifikant, erkennbar an den erhöhten Werten des rechtsventrikulären enddiastolischen Druckes. Auch der Herzindex verschlechterte sich. Dies zeigt, dass die Pumpleistung des rechten Ventrikels aufgrund der erhöhten Nachlast durch den erhöhten Widerstand in der Lungenstrombahn und aufgrund der Umbauprozesse im Herzen vermindert ist.

Die Tiere, die der Hypoxie ausgesetzt waren, entwickelten eine, im Vergleich zu den Kontrolltieren, signifikante Rechtsherzhypertrophie als Folge der erhöhten pulmonalarteriellen Drücke. Zusammengenommen bildete sich unter Hypoxie zwischen der dritten und vierten Woche eine deutliche PAH aus.

Auf dieser Grundlage aufbauend pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis die nachfolgenden Versuche durchgeführt.

Es folgte eine Dosis-Wirkungs-Studie mit pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis Substanz Sorafenib, um eine adäquate Dosierung von Sorafenib zu finden. Der rechtsventrikuläre systolische Druck konnte mit allen Dosierungen von Sorafenib signifikant gesenkt werden.

Alle Tiere, die unter hypoxischen Bedingungen lebten, entwickelten eine Rechtsherzhypertrophie. Der rechtsventrikuläre enddiastolische Druck sinkt ebenfalls unter der Therapie mit Sorafenib signifikant und Imatinib nicht signifikant. Auch die Rechtsherzhypertrophie verbesserte sich unter der Therapie mit beiden Kinase- Inhibitoren. Dies zeigt, dass der Ansatz einer Anti-remodelling-Therapie bei PAH in diesem Tiermodell gute Wirkungen erreichen kann.

Die Ergebnisse im Ist Mittel aus Krampfadern Forum Ulan-Ude für Rechtsherzinsuffizienz aufgrund einer gesteigerten rechtsventrikulären Druckbelastung durch die Stenose der Arteria pulmonalis zeigen, dass eine Rechtsherzhypertrophie mit Fibrose auftritt.

Eine diastolische Dysfunktion tritt ebenfalls auf, da der rechtsventrikuläre enddiastolische Druck signifikant ansteigt. Imatinib dagegen ist nicht in der Lage, das myokardiale Remodelling zu stoppen. Dies ist vermutlich auf die fehlende Raf Inhibition durch Imatinib zurückzuführen, da Pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis nur ein reiner Tyrosinkinase- Inhibitor ist.

Die Gründe für eine unterschiedliche Verstoffwechslung der Substanz liegen vermutlich in einem durch die als notwendig Krampfadern zu behandeln Bedingungen veränderten Stoffwechsel.

Im Gegensatz medizinische Behandlung von Krampfadern konnte Imatinib nur das pulmonale Remodelling verbessern. Dies ist, wie oben bereits angeführt, Trier Varison pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis unterschiedlichen Kinaseinhibitionsprofile der beiden Substanzen zurückzuführen.

Imatinib als reiner Tyrosin-Kinase-Inhibitor dagegen übt seine Wirkung auf den rechten Ventrikel nur sekundär durch eine Verbesserung des pulmonalvaskulären Remodellings aus. Erst durch eine Kombination von zwei für die PAH relevanten Tiermodellen konnte der zusätzliche positive Effekt des Sorafenib auf das rechtsventrikuläre Myokard im Vergleich zu Imatinib herausgearbeitet werden.

Die pulmonale Vasokonstriktion wird durch eine Fehlregulation von wichtigen Signalwegen, wie z. Es wird ein möglicher genetisch determinierter Hintergrund diskutiert, da Mutationen im Bone Morphogenetic Protein Receptor 2 BMPR-2einem Mitglied der Transforming Growth Factor Gruppe TGF-Gruppein der Mehrheit der Patienten mit familiär bedingter PAH identifiziert werden konnten LANE, et al. Jedoch scheinen auch andere Faktoren, wie z.

Umweltfaktoren, an der Entwicklung einer PAH beteiligt zu sein. Der derzeit verwendete vasodilatatorische Therapieansatz spricht nicht die zugrundeliegenden Pathomechanismen in der intrazellulären Signaltransduktion, welche zum pulmonalvaskulären und myokardialen Remodelling von PAH führen, an.

Die Dysregulation von Kinase-Signaltransduktionswegen stellt ein Hauptcharakteristikum von sowohl tumorösen Veränderungen, als auch von PAH dar. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass die Verwendung von zwei relevanten Tiermodellen für PAH eine gute Möglichkeit bietet, die Pathophysiologie der human en Erkrankung besser zu verstehen.

Durch eine kombinierte Verwendung des Tiermodells der Hypoxie-induzierten PAH mit dem Tiermodell der rechtsventrikulären Druckbelastung wird eine Untersuchung der Umbauvorgänge im rechtsventrikulären Myokard unabhängig von den zugrundeliegenden pulmonalen Veränderungen ermöglicht.

Zusätzlich können auch pulmonale Effekte von direkten myokardialen Effekten verschiedener Interventionen abgrenzt werden. Dies spielt bei der Beurteilung von sowohl bereits zugelassenen Substanzen, als auch bei neuen Therapieansätzen für PAH eine Rolle. So konnte zum Beispiel kürzlich für den PDEInhibitor Sildenafil gezeigt werden, dass dieser zwar das myokardiale Remodelling verbessern kann, aber nur über den indirekten Weg der Pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis des rechten Ventrikels durch eine Senkung der pulmonalarteriellen Drücke und nicht durch eine selektive Wirkung am Myokard SCHÄFER, pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis al.

PDGF, deren Rezeptoren durch Inhibition von verschiedenen Kinasen inhibiert werden können. Dies erfolgte durch die Kombination zweier Tiermodelle, dem Tiermodell der hypoxie-induzierten PAH und dem Tiermodell der rechtsventrikulären Druckbelastung. Durch eine Behandlung mit Sorafenib wurde im Tiermodell der hypoxischen Ratte ein positiver Effekt auf die pulmonalen Veränderungen erreicht, der vergleichbar war mit dem durch den reinen.

Durch eine Kombination mit dem Tiermodell der rechtsventrikulären Http://gruenderportal-mv.de/die-behandlung-von-venoesen-geschwueren-im-krankenhaus.php konnte eine Überlegenheit von Sorafenib im Vergleich zu Imatinib bezüglich der myokardialen Hypertrophie dargestellt werden. Es wird deutlich, dass die Verwendung des Multikinase-Inhibitors Sorafenib zu einem antiproliferativ bedingten Therapieerfolg bei tierexperimentell erzeugter PAH führt und zusätzlich den rechten.

PAH is characterized by an elevation of pulmonary arterial pressures, changes in the pulmonary vascular bed pulmonary remodeling and the development of a cor pumonale. There occur endothelial damages with proliferation of endothelial cells, but also a proliferation and migration of pulmonary arterial smooth muscle cells.

The endothelial dysfunction leads amongst others to a release of growth factors, such as PDGF, which receptors can in part be inhibited by the inhibition of several kinases. The main focus of this thesis was to develop an experimental setting, beide erscheinen Wunden an den Füßen makes it possible to differentiate the pulmonary and myocardial effect of new substances for the treatment of pulmonary arterial hypertension.

This was provided by the combination of two animal models, the animal model of hypoxia-induced PAH and the animal model of right ventricular pressure load. A two or three week treatment resulted in an impairment of the pulmonary arterial Sie Krampfadern haben eine Gruppe von Behinderung Varizen and a reduced right ventricular hypertrophy.

In the animal model of the hypoxic rat the treatment with sorafenib achieved positive effects in the changes of the pulmonary vascular bed, which were comparable to the effects of the pure tyrosine kinase inhibitor imatinib.

Because of the combination with the animal model of right ventricular pressure load it was possible to demonstrate the superiority of sorafenib in comparison to imatinib concerning the myocardial hypertrophy. This superiority is presumably based on the pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis of the Raf-MEK.

The present study shows the advantage of a combination of two relevant animal models for PAH. It becomes apparent, that the usage of the multikinase inhibitor Sorafenib provides an anti-proliferative therapeutic effect in PAH and has a positive impact on the right ventricle, additionally. QUAIFE : The pressure-overloaded right ventricle in pulmonary hypertension Aktuelle Aspekte zur Pathophysiologie und Therapie der pulmonalen Hypertonie New and Future Therapies in Pulmonary Arterial Hypertension CAMPIAN, M.

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Abbildung Systemisch-arterieller Blutdruck bei der Stenose-Studie Hackbarth für sein Interesse an meiner Arbeit, seine Betreuung und die nette Zusammenarbeit. Ohne seinen Einsatz und seine Motivation wäre die Dissertation nicht möglich gewesen.

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Staatsangehörigkeit: Grundschule Eddigehausen Orientierungsstufe Bovenden Europaschule Theodor-Heuss-Gymnasium Göttingen Europaschule Theodor-Heuss-Gymnasium Göttingen Tierärztliche Vorprüfung: Tierärztliche Hochschule Hannover Pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis Prüfung: Tierärztliche Hochschule Click here MaiHannover Consequently, there has been considerable interest and effort in developing therapeutic approaches for blocking aberrant Ras function for cancer treatment.

Despite over three decades of intensive effort, to date no effective anti-Ras therapeutic approaches have reached the clinic. Currently, the most promising direction involves inhibitors of Ras effector signaling, with the Raf-MEK-ERK mitogen-activated protein kinase cascade the most intensively pursued. Presently, there are at least 33 inhibitors of this pathway under clinical evaluation.

In this chapter, we provide a summary of this key Ras effector signaling network and the efforts to target the Raf-MEK-ERK cascade for the treatment of RAS mutant cancers. Hayes Channing Der Read Pressure overload-induced right ventricular dysfunction and remodelling in experimental pulmonary hypertension: The right heart revisited [Show abstract] [Hide abstract] ABSTRACT: Right ventricular RV remodeling comprises multiple adaptation mechanisms to increased pressure- or volume-overload, which in concert determine RV performance as well as clinical outcome in patients.

Here we focus on preclinical models of pressure-overload induced RV remodeling, to better understand a variety of inborn or acquired cardiopulmonary diseases. Analytical tools include genetic, physiologic, and morphologic techniques in animal models ranging from zebrafish to primates.

We compare state-of-the-art non-invasive imaging technology with invasive techniques and emphasize the significance of reliable pressure-volume measurements, especially in rodent models.

Despite its significant effect on morbidity and mortality, the impact of RV-remodeling under these circumstances was often underestimated. Finally, special attention is given to molecular changes, which reflect recent developments in transciptome and proteome analysis. Unraveling the mechanisms governing transition from the compensated RV to the decompensated status and failure, highlights the importance of translational research in this rapidly evolving field.

Stretch of cardiomyocytes activates second messengers such as phosphatidylinositol, protein kinase C, Raf-1 kinase and extracellular signal-regulated protein kinases ERKswhich are involved in increased protein synthesis. The cardiac renin—angiotensin system is linked pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis the formation of pressure-overload hypertrophy.

Angiotensin II increases the growth of cardiomyocytes by an autocrine mechanism. Angiotensin II-evoked signal transduction pathways differ among cell types. In addition, mechanical stretch enhances the endothelin-1 release from the cardiomyocytes. Not only mechanical stress, but also neurohumoral factors induce cardiac hypertrophy. Treatment with pumafentrine 10 mg. In addition, small pulmonary arterial muscularisation, media hypertrophy and decrease in lumen area pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis largely reversed.

Inhibition of smooth muscle proliferation under pumafentrine was demonstrated in vivo as was a pro-apoptotic effect of pumafentrine on vascular cells. Moreover, pumafentrine dose-dependently increased cyclic adenosine monophosphate levels and inhibited proliferation of cultured pulmonary arterial smooth muscle cells. In conclusion, oral pumafentrine partially reverses monocrotaline-induced pulmonary hypertension, lung vascular remodelling and right heart hypertrophy in rats. Grizzlybären " danke ich für alles.

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Pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis Innere Medizin

Synonyme: Lungenthrombembolie, Lungenarterienembolie, Pulmonalarterienthrombembolie. Englisch: pulmonary embolism Als Lungenembolie bezeichnet man die Verlegung bzw. Verengung einer Lungenarterie oder einer Bronchialarterie durch einen Embolus. Meistens ist die Emboliequelle eine Phlebothrombose der Beinvenen. Aus etwa jeder sten akuten Lungenembolie wird eine chronische Lugenembolie. Im Folgenden wird die akute Lungenembolie besprochen.

Die Darstellung der chronischen Lungenembolie erfolgt in einem eigenen Artikel. Die wichtigsten klinischen Zeichen sind. Eine alternative Schwergradeinteilung ist die der European Society of Cardiology ESC von Ist nach diesen Untersuchungen eine Lungenembolie wahrscheinlich, sollte ein Embolusnachweis angestrebt werden. Die CT-Angiographie ist hierbei das Verfahren der 1. In der Echokardiographie kann eventuell eine Rechtsherzbelastung link werden.

Pleuraerguss und das Westermark-Zeichen. Die Therapie einer Lungenembolie richtet sich nach dem Schweregrad. Die Antikoagulation erfolgt in der Regel mit Heparinwobei initial ein Bolus von pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis Bei der Lungenarterienembolie sind dies vor allem Rivaroxaban pulmonale Thromboembolie von kleinen Ästen der Arteria pulmonalis, Dabigatran und Apixaban.

Zur Reperfusion kann bei schwerer Lungenembolie eine Fibrinolyse mit rt-PA erfolgen. Alternative Verfahren sind die Thrombolyse mittels Rechtsherzkatheter oder die chirurgische Embolektomie.

Pneumologie Um diesen Artikel zu kommentieren, melde Dich bitte an. Normales EKG aber keinen Puls? Gerinnung defekt Vorlesung Prof. Ulrich Walter Fetoneonatale Lunge Fetoneonatale Lunge Lungenembolie Lungenembolie Lungenembolie Diagnostik der Lungenembolie.

Ulrike Bilda Zur Flexikon InSite. Bitte logge Dich ein, um diesen Artikel zu bearbeiten. Wichtiger Hinweis zu diesem Artikel. Lungenembolien als Ursache von Synkopen Thrombose kann jeden treffen! Klicke hier, um einen neuen Artikel im DocCheck Flexikon anzulegen. Letzte Autoren des Artikels:. Du hast eine Frage zum Flexikon?


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